Nach Felas Tod im Jahr 1997 übernahm er die Leitung der Band und erfüllte damit den Wunsch seines Vaters. Während seiner Teenagerjahre teilte er seine Zeit zwischen der Band und der Schule auf und interessierte sich für Fußball; mit 18 Jahren begann er, sich ganz der Musik zu widmen. Anfangs sind seine Auftritte eine Mischung aus den (ebenfalls unveröffentlichten) Songs seines Vaters und seinen eigenen. Mit der Zeit fügte er der Musik seine eigene Note hinzu und tauchte tief in verschiedene afrikanische Traditionen ein, um die Kämpfe und Kulturen des Kontinents zu reflektieren. Sein Debütalbum, Seun Kuti & Fela's Egypt 80, wurde zuerst von WM-Aufnahmen im Jahr 2008. Obwohl viele außerhalb Afrikas ihn für die Verwendung des Namens Egypt 80 kritisierten, schätzten die Kritiker seinen musikalischen Elan und seine Improvisationsfreude. Im selben Jahr veröffentlichte Herr Bongo auch sein Set Many Things. In den letzten Jahren tourte Seun durch die ganze Welt und spielte vor einem begeisterten Publikum in Detroit, New York, Los Angeles, Chicago, Philadelphia, Paris, London, Tokio und vor allem Lagos. Im Jahr 2011 veröffentlichte er From Africa with Fury: Rise auf Knitting Factory Records. Das Album wurde gemeinsam mit Brian Eno und John Reynolds produziert. Es erwies sich als sein Durchbruch und stieg in die internationalen Billboard- und Digitalcharts ein.

Seun Kuti & Ägypten 80 tourten weiterhin ununterbrochen durch die Welt und spielten oft mehrstündige Shows, die sowohl auf Gruppenimprovisation als auch auf Komposition basierten. Die Musik wich nie von dem offenkundig politischen Aspekt ab. Im Laufe der Jahre hat Seun Kuti immer wieder bekräftigt, dass "Fela immer die Nummer eins sein wird", obwohl er den Afrobeat mit seiner eigenen, sich ständig weiterentwickelnden musikalischen Handschrift verändert und umgestaltet hat. "Als Sohn der Afrobeat-Ikone Fela Kuti trägt Seun Kuti die Fackel für ansteckende Grooves und politisches Songwriting." - NPR

Am 9. Dezember 2022 veröffentlichte er seine neue EP mit dem Titel Afrikanische Träume. Die EP mit Roots-Frontmann und MC-Extraordinarius Black Thought. Sie besteht aus drei Remixen von Tracks aus Black Times, dem 2018 für den Grammy nominierten Album von Seun Kuti & Egypt 80. Die Ep schaffte es in die Top20 der US Independent Radio (NACC) Charts, in die Top3 der Hip-Hop-Charts und in die Top5 der Weltcharts. Im Jahr 2023 veröffentlichte Janelle Monae ihre neue Single "Float", die eine Zusammenarbeit mit Seun Kuti & Egypt80 beinhaltet.